再生医療セミナーSeminar

薬事開発では全て治験を実施すべきという考え方もありますが、治験を実施するには莫大な費用と人的資源が必要です。 そのため、まずは臨床研究を実施して、これだったらいけるのではというある程度の目星をつけてから治験に進むという選択肢もあり得ます。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

ヒトでの使用経験があっても、薬事上の承認申請を目指す場合、通常は非臨床安全性データが必要です。 ただ、過去に行われた非臨床研究の結果をもとに人間への安全性を適切に説明できる場合、治験に進める可能性があるかも知れません。最終的な審査時には、製品の特性を踏まえた十分かつ適切なデータが求められると考えます。 （2020 年01 月 21 日再生医療セミナー 群馬大学医学部附属病院 大山先生）

医師主導の臨床研究は、新しい治療法の有効性・安全性などについて、主に医学的な知見を深めることが目的で行われます。 また、企業から資金提供を受けるか未承認・適応外の製品を使うものは特定臨床研究と呼ばれます。これらは原則として承認申請を直接目指すものではないため、GxP の対象外です。臨床研究法や倫理指針を遵守する必要がありますが、治験ほど厳しい規制はありません。 一方、医師主導治験は、医薬品や医療機器の承認申請、上市を目的として行われます。これは、薬機法に基づいて厳格に管理され、GCP などの GxP を遵守して行われる必要があります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

海外での開発を見据えるなら治験が推奨されます。 特にヨーロッパやアメリカでは、GxP 準拠が基本要件であり、臨床研究と治験の区分がなされていません。臨床研究の成果は、学術的な業績やガイドライン作成の参考にはなりますが、承認申請のための直接的なエビデンスとしてはあまり用いられません。 （2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

医師主導治験、企業治験とも薬機法に基づく治験であることに変わりはありません。医師主導治験は、通常、患者数が少なく、企業が関心を持たないか開発が困難な分野で、医師が臨床的な疑問を持った際に実施されるもので、AMED 等からの公的資金を獲得して、主にⅠⅡ相まで行うことが多いです。 医師主導治験であっても、開発後期には企業に引き継がれます（PMDA に承認申請を行うことができるのは企業のみです）。 （2021年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

多くの場合、治験の費用や管理を支援する目的で企業が関与しています。企業のサポートは、治験の計画立案から資金提供、治験薬の提供に至るまで様々な形態があり、治験を成功させるための重要な要素となり得ます。 企業が直接関与しない場合は、公的資金等で治験実施費用が賄われます。 （2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

承認申請時には、臨床研究の結果が必ずしも評価されないわけではありません。ただ、PMDA は評価資料と参考資料を厳密に区分しており、臨床研究の結果が評価資料とされるかどうかは個別判断となります。 重要なのは、第三者の視点からの信憑性です。治験では GCP 調査に基づいて評価が行われますが、臨床研究の結果も、治験結果と同じ方向性を示していれば、参考資料であっても評価資料を裏付ける、後押しする位置づけで評価されることもあり得ます。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

先進医療 B 試験の結果は参考資料の位置付けで、参考とする程度は個別判断になります。原則として、治験の結果が評価資料として用いられ、それを基に有効性と安全性が判断されます。ただし、再生医療等製品の中には、評価資料だけでは十分な評価が難しい品目も存在します。 そのような場合、先進医療 B 試験のデータが信頼できるものであれば、審査過程で重要な参考情報となり得ます。もちろん、参考資料だけで承認申請することはできず、GCP 下で行われた治験を 1 つでも成功させていることが大前提になります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

試験成績に対する否定的な記載がなければ、その成績が承認に際して大きな問題ではなかったと解釈できますが、全て肯定されたことと同義ではありません。 また、参考資料の内容が肯定的に記載されていても、それが評価資料として扱われているわけではありません。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

論文数よりも論文の内容や掲載されたジャーナルの信頼性の方が重視されます。論文 1 つで PMDA が納得することもあれば、論文が複数あっても PMDA が取り合わないこともあります。 （2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

致死的な有害事象が何か、疾患領域が何かにもよります。まず、軽症者に対する治療や介入の必要性を検討することが重要です。 予後不良の重症例を対象にした場合、仮に致死的な有害事象が多発して、例えば 10 例投与して全例が死亡したことが報道されれば、再生医療への国民の信頼や期待が大きく損なわれる可能性があります。 このようなリスクとバランスを考え、慎重に検討する必要があります。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

探索的試験は通常、ⅠⅡ相、検証的試験はⅡⅢ相に相当することが多いです。探索的試験では、非臨床試験や品質での結果を基に、人への投与が安全かつ効果的であるかや、用量反応性などを調べ、至適用量などを探るものです。 検証的試験では、最終的な用量を確認し、ここで主要評価項目を達成して臨床的意義を示すことで、承認申請、上市に繋がります。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

通常、医薬品開発はⅠ相からⅢ相まで順を追って行われますが、希少疾患など患者数が非常に限られている疾患領域では、1 本の試験を組むのが精一杯であることもあります。 そうした場合、FIH 試験が承認申請に使われたり、便宜的上Ⅲ相と表現されることもあり得ます。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）

前提として、PMDA は治験相談の段階では、条件及び期限付承認の可能性について回答できません。治験では厳密にコントロールされた環境下で、明確な組み入れ基準をもって評価が行われます。 一方、承認後には厳密な評価が難しくなります。開発後期において、条件及び期限付承認の対象になり得ると判断された場合、治験で求める評価内容と市販後に評価できる内容を明確に区別し、市販後に評価が難しくなる懸念について整理できれば、建設的な意見交換ができると思います。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー京都府立医科大学附属病院 木村先生）

II 相の結果次第で申請前相談を申込み、PMDA が申請の可否を判断することはあります。ただ、申請前の時点で条件及び期限付承認の該当性までは判断されません。（2020年 01 月 21 日再生医療セミナー 群馬大学医学部附属病院 大山先生）

自家細胞製品では症例数確保や比較試験の実施が難しく、検証試験を行うためにかなりの時間を要すため、有効性が推定された段階で承認申請され、条件及び期限付承認を受けるものがあると考えられます。 ただし、条件付承認を狙うよりも、検証的試験を経て本承認を目指す方が望ましいと考えます。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生） ※キムリア®（一般名：チサゲンレクルユーセル）

超希少疾患である脊髄性筋萎縮症を対象とした ゾルゲンスマ®（一般名：オナセムノゲン アベパルボベク）は、確実な効果が認められ通常承認されました。 超希少疾患では検証的試験での有効性の検証が難しいこともあり条件及び期限付承認が馴染み、患者数が多い疾患では実施可能性も考慮し有効性検証後の通常承認が馴染みそうです。 しかし、最終的な判断は疾患や製品により異なります。（2020 年 01 月 21 日再生医療セミナー群馬大学医学部附属病院 大山先生）

既承認製品を見る限り、本承認を得るためであっても RCT は必須ではなく、主要評価項目が独自に設定されたにも関わらず、本承認を得た事例があります。 事前の閾値設定を達成できない場合や参照できる外部データが不十分な場合は本承認を得ることは難しいですが、有効性の推定が認められる試験結果が得られれば、試験デザインに限らず条件及び期限付承認を得られる可能性があると考えます。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

条件及び期限付き承認というのは目指すべきゴールではなく、審査の過程で結果的にそうなったものもあるだけで、条件及び期限付き承認を狙った開発はおすすめできません。 市販後調査では、盲検性が担保できない中でどのように試験をデザインし、有効性を検証するかを考える必要が出てきます。この試験デザインはかなり難しく、開発がより困難になる可能性もあります。長期的に製品価値を最大化し、迅速な海外展開を狙いたいなら、エビデンスをしっかりと蓄積して本承認を目指す方が良いかも知れません。 （2022年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

有効性検証のためには介入試験が望ましいものの、既承認品目では求められていません。製品投与群では前向きにデータを収集し、対象群でもレジストリ等で可能な限り前向きにデータを収集することが重要です。市販後の製造販売後調査で比較可能性を担保することは容易ではないと考えます。 （2020 年 01 月 21 日再生医療セミナー 群馬大学医学部附属病院 大山先生）

一般的に、全体集団での有効性の検証に失敗した場合、部分集団だけで本承認を得ることは難しいとお考え下さい。条件及び期限付承認後は、製販後試験の試験デザイン及び得られた結果に基づいて本承認の可否の最終判断がされると考えます。（2022 年 12 月16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

可能な限り同時並行で進めることが、開発者、規制当局、及び患者にとって有益だと思います。 品質や安全性の懸念が不明な状況で臨床の相談を行うのは時期尚早ですが、FIH 試験が視野に入っている段階であれば、臨床についても並行して相談し開発を進めることが重要です。（2021 年 01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院木村先生）

例えば、品質及び安全性に係る相談では、1 つの申し込みに対して、品質と非臨床で枝番が振られ、品質と非臨床安全性それぞれで相談項目を立てて進めることがあります。 複数の相談を同時に進めることは可能ですが、相談者側の体力が問題になるかと思います。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

開発初期であっても、何を対象に治療するのか分からないまま開発することはあまりないはずです。非臨床安全性試験の実施前でも、どんな細胞を用いてどのような治療を行うかで、用法用量についてある程度の考察は可能と考えます。 こうした計画がある程度定まってから非臨床安全性試験を行うことになるので、臨床試験の概要を記載することは重要と考えます。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

アカデミアの場合はコストが低い RS 戦略相談が有用です。相談したい内容や開発段階に応じて選択するのが良いです。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

主な対象はアカデミアやベンチャー企業ですが、RS 総合相談・RS 戦略相談パンフレットの Q＆A に記載の通り、大企業が利用できないという規定ではないため、利用が可能なこともあります。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

材料適格性相談は、材料の提供者が対象であり、RS 戦略相談とは別の相談です。開発者側が材料を提供する会社に相談して進める必要があり、RS 戦略相談の前後に行っても構いません。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

対面助言記録は正式な見解なので、見解が覆ることは通常は想定されません。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

機構の指摘事項や見解は個人の見解ではなく機構の見解です。 担当審査官が 1 人で決めるものではなくチームで審査を行いますので、担当審査官による見解の相違は通常はないと考えます。（2021 年 02 月 19 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 許斐先生）

審査の期間は、承認申請時に設定されるタイムクロックに基づいています。しかし、重要な問題が発生したり、申請者と規制当局の間で議論が合意に至らない場合は、審査が長引く可能性があります。 サクラシー®（一般名：ヒト羊膜基質使用ヒト（自己）口腔粘膜由来上皮細胞シート）の場合は、うまく合意形成に至って、通常の審査期間で終えているという形になります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院明田先生） ※サクラシー®（一般名：ヒト羊膜基質使用ヒト（自己）口腔粘膜由来上皮細胞シート）

通常、承認申請に値する資料が揃ってから承認申請が行われるため、品目によっては申請前の協議に時間がかかることがあると考えます。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

試験デザインの妥当性は個別に判断されます。医薬品の開発では RCT の実施が大原則ですが、再生医療等製品の開発では、倫理的な理由からコントロール群を設けることが難しい、または盲検性を確保することができないなどの理由から RCT を実施できない場合があります。 非盲検非対照試験を実施したい場合は、有効性を検証できると考える十分な根拠を PMDA に提供する必要があります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

非盲検非対称試験では、有効性評価を適切に行えるのかが懸念されます。治療が全例で行われ、比較対象が存在しない場合、客観性の担保がまず重要になります。主要評価項目や評価期間の適切な設定も重要であり、治療効果の出現までの時間や持続期間を考慮する必要があります。治療効果の持続が短い場合、評価期間が短すぎると効果を過大評価しやすくなります。 逆に、効果が出るまでに時間がかかる治療に対し、長い評価期間を設定するのが本当に正しいのか、という点も考える必要があります。自覚的な指標と客観的な指標によっても適切な評価期間が異なるので、臨床的意義を示すために適切な期間について、慎重な検討が必要です。 また、症例数をある程度確保しておかないと、得られた結果の解釈が難しくなります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院明田先生）

レジストリデータやヒストリカルデータを活用する方法では、条件を揃えて比較できるかが課題になります。外部データとの直接比較ではなく、外部データを参考にして閾値設定を行うか、前後比較によって試験デザインを組む方が現実的かも知れません。 ここは PMDA と相談して決める部分になります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

治験において、脱落の理由が改善によるものか明確にすることはできませんし、脱落が多ければ当然問題になります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

細胞製品の安全性や有効性は投与方法（経路）によって異なることが想定されるので、治験計画の段階で適切な投与方法に関する議論が必要と考えます。（2022 年 12 月 16日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

主要評価項目には「臨床的意義があり、信頼性と妥当性が確立し、普及していること」、という 3 要件がありますが、希少疾患ではこうした指標が無い場合が多く、個別判断になります。 評価項目が確立していない場合は、開発者側がどれだけ論理構築を行えるかどうかが鍵になります。また、進行に関与しかつ短期間で評価可能な何らかの因子をサロゲートエンドポイントとして設定することも一案です。進行抑制による臨床的意義を説明するには、他の評価項目と組み合わせる必要が出てくるかも知れません。（2022 年 12月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

PMDA は、主要評価項目について、臨床的に意義があり、広く受け入れられ、信頼性と妥当性が確立しているかを重視します。ただ、疾患や品目によっては全ての基準を満たすことが難しい場合があり、主要評価項目が合意できても、副次評価項目など他の評価項目も重要となることがあります。 例えば、角膜輪部幹細胞疲弊症に対して承認された 3品目( ネピック®（一般名：ヒト（自己）角膜輪部由来角膜上皮細胞シート）、 オキュラル®（一般名：ヒト（自己）口腔粘膜由来上皮細胞シート）、 サクラシー®（一般名：ヒト羊膜基質使用ヒト（自己）口腔粘膜由来上皮細胞シート）)では、 臨床的に意義がある視力を主要評価項目とすることが適切ではなく、形態的な改善を主要評価項目として、機能的評価が副次的に行われました。 角膜上皮移植による形態学的な改善、つまり角膜表面の安定化及び透明化が得られて初めて、併存疾患に対して安全に眼内手術（全層角膜移植、白内障手術等）を行え、間接的に視力改善が期待できるようになります。このように、主要評価項目に加えて副次評価項目を組み合わることで有効性と臨床的意義を説明できる品目もあり得るので、個別対応になるかと思います。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー慶應義塾大学病院 明田先生）

「カテゴリカル化」とは、データをカテゴリーで分ける手法です。例えば、血圧が140 mmHg から 110 mmHg に下がったことを連続変数、数値の変化として見るのではなく、「120 mmHg を下回ったか否か」という形でカテゴリカル化して評価します。 これにより、血圧がどれだけ下がったかではなく、特定の降圧目標を達成した人の割合を主要評価項目として設定することができます。しかし、カテゴリ化では詳細かつ重要な数値データが失われる可能性があり、また検出力が下がってしまうリスクもあります。 そのため、カテゴリカル化を行う際には、設定する閾値が科学的に適切であるかどうかを検討する必要があります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

非臨床試験の結果を人に外挿することは難しいです。非臨床試験で得られたデータは、FIH 試験や探索的試験の参考にはなり得ても、検証的試験の主要評価項目の設定に用いることはできないと考えます。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

奏効率等が何割で承認されるという基準はありません。疾患の特徴に応じた個別判断です。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

両眼で同時に治療を行った場合、一方の眼が他方に影響を与える可能性があるため、（眼内レンズ等の両眼での治療および評価が有用であると考えられる品目を除き） 通常は片眼のみが治験に組み入れられます（疾患によって右眼のみ決め打ちにするもの、悪い方のみ組み入れるもの等があります）。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

目標症例数は主要評価項目に基づいて数学的に算出されます。このため、主要評価項目が妥当であることが前提となり、症例数の設定ができるだけの文献やデータが多く蓄積されていることが望ましいです。 希少疾患であれば、国内患者数を考慮して少ない症例数での試験計画が認められる可能性はあります。審査時には、目標症例数と実際に投与された被験者数とで乖離がないかも論点となります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

主要評価項目が確立されている疾患であれば、症例数計算が行えるため、それに基づき症例数を集める必要があります。 実施施設が限定される等の理由で症例数が少なくなる場合でも、有効性の検証が可能な閾値設定と適切な試験計画が求められます。（2022年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

非盲検非対称試験では、自然軽快する可能性のある軽症例を組み入れることは適切ではありません。治療目的に沿った適切な集団の設定が、試験の成功に関わります。 対象疾患や重症度の選定にあたり、コンセンサスが得られた適切な分類方法が存在しないことが問題になる場合もあります。角膜輪部幹細胞疲弊症を対象とした開発では、背景疾患によらず病態や治療法が共通していることを踏まえ、疾患横断的に、重症度や所見によって選択除外基準が設定されました。 通常は臨床試験での選択除外基準がそのまま効能効果となりますが、実臨床での治療目的に合うような形で効能効果が最終的に決められた事例もあります。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

再生医療等製品では、組織の採取や移植といった侵襲を伴うことがあるため、これらによって生じる有害事象について事前に規定することが重要です。 少数例の試験であれば全ての有害事象を詳細に分析し、審査時には、治験で認められなかった事象も含め、再生等医療製品の特性から考えられるリスクについて評価することが求められます。 さらに、限られた症例数で安全性を担保することは困難なため、製品販売後も全例調査を通じて有害事象を収集することが重要です。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

病変の大きさにより移植細胞数が変わる製品では、移植細胞数よりも移植細胞の性質に基づいた安全性評価が行われることになると考えます（移植細胞数に依存せず安全であることを示す必要があります）。 最終的には治験時の設定（選択除外基準、安全性プロファイル等）を考慮し、品目ごとに使用方法や用法用量が設定されると考えます。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

安全性の懸念について科学的に説明できるかどうかが重要です。原因が明確な場合はその解消を、特定できない場合は有害事象を最小限に抑える安全対策や、 発生した際の迅速な対応計画を提示することで、Clinical hold が解除されて治験が続行されるのではないかと思います。（2022 年 12 月 16 日再生医療セミナー 慶應義塾大学病院 明田先生）

海外のアドバイザーの定義にもよりますが、PMDA がコンサル業でないのは事実です。最近では、PMDA 経験者がアカデミアに戻ったり、 企業出身者がアカデミアに来る事例もあり、ARO がアドバイザーとしての役割を果たすことが期待されます。（2021 年01 月 22 日再生医療セミナー 京都府立医科大学附属病院 木村先生）